[ FDA甚至明確建議，醫(yī)務(wù)工作者對于膀胱癌患者不處方或謹(jǐn)慎處方吡格列酮]

一紙突然發(fā)出的90億美元天價罰單，不僅將日本最大藥商武田制藥的糖尿病治療藥物艾可拓（Actos，化學(xué)通用名：吡格列酮）拖入了安全質(zhì)疑的巨大漩渦，更將其代表的吡格列酮類藥物和背后的幾十家制藥公司，推向了隨時可能被“喊停”的窘境。

被罰的“獨苗”

這一次，吡格列酮真正站到了懸崖邊上。

8日晚間，因被指控隱瞞旗下艾可拓相關(guān)致癌風(fēng)險，美國聯(lián)邦法院陪審團(tuán)對武田制藥做出60億美元判罰——作為合作推廣方，美國禮來制藥以第二被告身份同時被處以30億美元罰金。

這一合計對單個藥物做出的90億美元天價罰單，也因此成為全球制藥史上最大的一筆罰金。

吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，也是目前該類藥物唯一臨床使用的品種。

公開資料顯示，作為吡格列酮的原研制方，武田制藥的艾可拓于1999年和2000年先后在美國和歐洲獲準(zhǔn)上市，并在2004年獲得當(dāng)時的中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場。

作為武田制藥在糖尿病治療領(lǐng)域的口服用藥，艾可拓在多個國家采取了與其他跨國制藥公司聯(lián)合推廣的模式，使其迅速占領(lǐng)市場——在與美國禮來的合作之前，武田制藥曾與全球最大制藥公司美國輝瑞就這一產(chǎn)品展開了長達(dá)數(shù)年的合作。

而借助這種快速起效的模式，僅2005~2007年3年間，艾可拓的全球銷售額持續(xù)激增，分別達(dá)到22.97億美元、33.29億美元和43.33億美元。

類似的方式也在中國市場被復(fù)制。2009年12月，武田制藥與輝瑞達(dá)成聯(lián)合推廣艾可拓協(xié)議，兩家公司合作開發(fā)中國市場。南方所數(shù)據(jù)顯示，艾可拓國內(nèi)市場份額隨之迅猛上升，從2010年的11.36%上升至2011年的20.08%；2012年繼續(xù)上升至26.57%。

但是，在迎來業(yè)績增長的同時，艾可拓不得不面臨從上市伊始就緊緊圍繞它的安全質(zhì)疑。

早在2007年，因為違規(guī)隱瞞可能引發(fā)心臟疾病風(fēng)險，艾可拓被強(qiáng)制要求在其包裝上標(biāo)注黑框警示，以加強(qiáng)對消費(fèi)者的警示；2011年，有美國訴訟公司起訴武田制藥及禮來兩家制藥公司，指控其沒有警告消費(fèi)者吡格列酮會增加患膀胱癌的風(fēng)險。

“吡格列酮當(dāng)年批準(zhǔn)上市的時候就有可能導(dǎo)致膀胱癌的指向，但美國食品和藥物管理局（FDA）認(rèn)為，這種證據(jù)并不充分，和它帶來的效益相比，風(fēng)險在可控范圍。”昨日，衛(wèi)生部全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)專家孫忠實向《第一財經(jīng)日報》記者介紹說。

2011年6月15日，F(xiàn)DA發(fā)表聲明，告知公眾服用吡格列酮1年以上可能與膀胱癌風(fēng)險增大有關(guān)——這一警告信息被要求添加至含有吡格列酮成分藥品的標(biāo)簽中，上述藥品的患者用藥指南也會進(jìn)行相應(yīng)修改。

“2011年，根據(jù)FDA公告和臨床監(jiān)測，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布了關(guān)于吡格列酮可能引起膀胱癌的風(fēng)險通知，吡格列酮安全性監(jiān)測和評估工作也同時展開。”孫忠實告訴本報。

FDA甚至明確建議，醫(yī)務(wù)工作者對于膀胱癌患者不處方或謹(jǐn)慎處方吡格列酮。

“武田制藥和禮來沒有在中國開展過艾可拓的合作，應(yīng)該說8日晚間的判罰對中國市場沒有任何影響。”昨日，禮來中國公關(guān)部就此事接受《第一財經(jīng)日報》采訪時表示。

而事件發(fā)生后，武田制藥在其官網(wǎng)上回應(yīng)這一事件時表示，對這一判決表示尊重但持保留意見，并計劃通過各種可能的合法途徑來盡力改變這一判決，包括進(jìn)行審判后的動議和提出上訴。

武田制藥同時強(qiáng)調(diào)，目前沒有充分證據(jù)表明艾可拓與所報道的膀胱癌之間直接相關(guān)。

“退市”風(fēng)險

然而，90億美元的巨額罰單，并不能讓這件事歸于平靜。

“吡格列酮是目前臨床上唯一使用的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，如果FDA下一步限制使用或停用，就意味著這一類別的藥全軍覆沒。”孫忠實向《第一財經(jīng)日報》表示。

這種可能性并非沒有。此前，由于證據(jù)顯示服用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險增大有關(guān)，包括法國、印度、德國、澳大利亞、日本等國均對艾可拓代表的吡格列酮類藥物實行禁售管制。

來自國家食藥監(jiān)總局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，在吡格列酮爆出安全問題的2011年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，截至2011年8月底，吡格列酮病例報告573例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計720例次，但未見膀胱癌病例報告。

而噻唑烷二酮類胰島素增敏劑中，英國葛蘭素史克（GSK）旗下明星藥物“文迪雅”的例子是最著名的前車之鑒。

2010年，F(xiàn)DA對文迪雅給出“停止銷售”建議。兩位FDA官員格雷厄姆和吉爾佩林向FDA遞交報告建議，“必須從市場撤出文迪雅”。報告指出，用于治療糖尿病的藥物文迪雅，會引起心肌梗死和心力衰竭。

早在2007年，F(xiàn)DA就曾對文迪雅提出黑框警告并嚴(yán)格限制其適應(yīng)證——“黑框”是FDA在處方藥標(biāo)識中最嚴(yán)重的一種警告，使用黑框也意味著禁止直接對消費(fèi)者進(jìn)行廣告宣傳。2009年，文迪雅全球銷售12億美元，而2006年全球銷售額為30億美元，成為GSK下跌幅度最大的藥品之一。

“文迪雅在全球使用量都很大，在中國更是被臨床贊譽(yù)有加，但限制使用后成為糖尿病二三線用藥，雖然還能用，但醫(yī)生出于風(fēng)險考慮很少使用了。”孫忠實告訴記者。

文迪雅事件后，作為該類別藥物中僅存的藥物，艾可拓享受了相當(dāng)一段時間的市場獨占期，也正是因為這一市場空缺，幾十家國內(nèi)企業(yè)紛紛開始了對吡格列酮的仿制生產(chǎn)。

公開數(shù)據(jù)顯示：在全球藥品市場中，糖尿病藥物銷售排前4位，預(yù)計其未來將以10%～15%的速度增長。而中國的糖尿病患者約占世界患者總數(shù)的六分之一，保守估計，中國糖尿病用藥臨床終端規(guī)模超出150億元市場規(guī)模。鑒于此，跨國制藥公司都將糖尿病藥物市場作為重點領(lǐng)域進(jìn)行藥品開發(fā)，在中國暢銷的50種糖尿病藥品中，有40種為外資企業(yè)生產(chǎn)。

來自國家食藥監(jiān)總局?jǐn)?shù)據(jù)庫的信息顯示，目前全國共有37個吡格列酮制劑的生產(chǎn)批文，包括上海凱寶[0.22% 資金 研報]（300039.SZ）、康芝藥業(yè)[1.52% 資金 研報]（300086.SZ）、康恩貝[2.77% 資金 研報]（600572.SH）等多家上市公司。

“如果吡格列酮真的退市，那么糖尿病藥物市場將重新洗牌。”中投顧問醫(yī)藥行業(yè)研究員郭凡禮表示，如果當(dāng)真面臨退市，國內(nèi)30家相關(guān)制藥公司將直接受到?jīng)_擊。

但也有市場人士分析指出，由于在糖尿病主流治療方式中，這一類別藥物并不占據(jù)太大份額，所以盡管經(jīng)歷系列的安全事件風(fēng)波，但對相關(guān)企業(yè)的影響不會很大。

“吡格列酮的產(chǎn)品我們之前已經(jīng)轉(zhuǎn)讓出去了，這部分產(chǎn)品的份額比較小。”昨日，吡格列酮仿制藥生產(chǎn)方江蘇恒瑞董秘戴洪斌告訴《第一財經(jīng)日報》。

此前吡格列酮份額占比較大的華東醫(yī)藥[1.89% 資金 研報]，在2011年該產(chǎn)品的銷售貢獻(xiàn)也僅占公司整體銷售額的3.26%。

在美國判罰之后，國家食藥監(jiān)總局會否根據(jù)這一情況在國內(nèi)調(diào)整吡格列酮安全級別，增加限售或禁售，截至本報發(fā)稿時，國家食藥監(jiān)總局并未對這一問題向本報做出回應(yīng)。